Las uniones neuromusculares (NMJ) son la interfaz clave entre los nervios terminales y el músculo diana, que sufren degeneración durante los periodos de denervación. Los cambios en las NMJ relacionados con la denervación limitan el nivel de recuperación de las estrategias de reparación nerviosa. El conocimiento de los mecanismos que subyacen a la degeneración y regeneración de la unión neuromuscular tras la denervación y reinervación tiene valor clínico. El desarrollo de algunas terapias para mantener o proteger las estructuras y funciones de las NMJ puede contribuir a un mejor pronóstico. En este artículo se revisan los estudios previos sobre los NMJ centrados en los cambios morfológicos, funcionales y moleculares tras la denervación, y si estos cambios pueden revertirse tras la reinervación. También revisamos las probables estrategias actuales que se han aplicado clínicamente o que aún podrían estudiarse para mejorar la protección o la regeneración de las uniones neuromusculares.
Las uniones neuromusculares (NMJ) son la interfaz estructural y funcional entre el terminal de los nervios periféricos y su músculo diana, que transfiere el impulso nervioso a la contracción muscular. La composición básica de las NMJ puede dividirse en tres partes: zona presináptica, hendidura y zona postsináptica. El medio más importante que existe en esta estructura para convertir la señal eléctrica en señal química es la acetilcolina (Ach), que se libera de la membrana presináptica, se combina con los receptores de acetilcolina (AchR) de la membrana postsináptica y, por último, se devuelve a la zona presináptica. La forma típica y madura de la NMJ se denomina “forma de pretzel” (Koppel et al., 2019). Un número de NMJ se reúnen en un área específica y se moldean para formar las placas terminales motoras (MEP). Se disponen en un patrón de agrupaciones laminares en forma de “M” en los tejidos musculares (Yin et al., 2019).
¿Qué es la denervación y la inervación?
Los músculos denervados carecen de suministro nervioso, por lo que pierden su funcionalidad muscular. En cambio, los músculos inervados poseen un buen suministro de nervios, gracias a la mediación mediante la coordinación de los nervios.
La pérdida de inervación motora induce una rápida degeneración de las fibras musculares esqueléticas con la activación de la señalización relacionada con la atrofia y el posterior desmontaje de los sarcómeros [2]. El resultado es una pérdida de la función muscular.
¿Qué significa denervación?
privar de un suministro nervioso (como cortando un nervio)
Curva fuerza-duración
Esta imagen ampliada de fibras musculares de tipo 2 muestra la atrofia por denervación que se produce en los espacios blancos de la parte superior izquierda e inferior central de la imagen. El espacio en blanco representa una interrupción de las fibras nerviosas, lo que resulta en una pérdida de suministro nervioso a las fibras musculares.
La denervación es cualquier pérdida de suministro nervioso independientemente de la causa. Si los nervios que se pierden debido a la denervación forman parte de la comunicación neuronal con una función específica del cuerpo, puede producirse una alteración o una pérdida del funcionamiento fisiológico[1]. La denervación puede deberse a una lesión o ser un síntoma de un trastorno como la ELA,[2] el síndrome postpolio,[3] o el POTS[4][5]. Además, puede ser una técnica quirúrgica útil para aliviar síntomas negativos importantes, como en la denervación renal. La denervación puede tener muchos efectos secundarios perjudiciales, como un mayor riesgo de infección y disfunción tisular[6].
La denervación puede ser el resultado de una lesión nerviosa. Los tres tipos principales de lesión nerviosa son la neurapraxia, la axonotmesis y la neurotmesis. Estos tres tipos distinguen entre la gravedad de la lesión nerviosa y el potencial de recuperación tras la lesión. Tras una lesión en la que se dañan algunos nervios, el cerebro ha demostrado capacidad para recablear o reordenar los circuitos neuronales. Esta plasticidad permite al cerebro compensar la pérdida de comunicación neuronal resultante de la lesión[7].
La lesión del nervio periférico es una enfermedad clínica frecuente. Una vez lesionado el nervio periférico, el músculo diana se vuelve inevitablemente atrófico y fibrótico (1-3). La principal estrategia del tratamiento clínico es promover la reparación y regeneración del nervio lesionado y retrasar la atrofia del músculo diana (4-6). La atrofia del músculo esquelético se producirá en condiciones fisiopatológicas (como la caquexia, la ingravidez y la inmovilización) además de la denervación (7). Por lo tanto, aclarar el mecanismo molecular específico de la atrofia muscular, buscar los desencadenantes tempranos de la atrofia muscular e intervenir antes de la aparición de la atrofia muscular puede obtener mejores efectos de prevención y tratamiento.
El antiinflamatorio no esteroideo Aspirina es un fármaco muy utilizado en clínica. Los estudios han demostrado que la aspirina puede inhibir la activación de la vía Interleucina-6 (IL6)/Janus Quinasa 2 (JAK2)/Señal transductora y activadora de la transcripción 3 (STAT3) inducida por lipopolisacárido en microglía BV-2 (10), regular la actividad de la vía c-Jun N-terminal quinasa (JNK)/STAT3 para inhibir la inflamación y la formación de cicatrices causadas por lesiones tendinosas (11), e inhibir la vía de señalización JAK/STAT3, desempeñando así un papel en la inducción de la apoptosis de células tumorales (12,13). En hepatocitos cultivados, la Aspirina puede inducir la activación del eje de señales Sirtuins1 (SIRT1)/Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Co-Activator 1α (PGC-1α), afectando así al metabolismo mitocondrial y a la utilización de la energía (14). Un estudio previo ha demostrado que la activación de la vía Sirt1/PGC-1α puede evocar programas miogénicos oxidativos lentos (15). Sin embargo, no se ha informado del efecto de la Aspirina sobre la atrofia muscular denervada. Por lo tanto, en este estudio, primero establecimos un modelo de atrofia muscular denervada en ratón para explorar el efecto de Aspirina en la atrofia muscular denervada y el mecanismo subyacente.
ResumenLa denervación de los músculos esqueléticos induce una atrofia muscular grave, precedida de alteraciones celulares como el aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática, la reducción del potencial de membrana en reposo y la aceleración del catabolismo proteico. Los factores que inducen estos cambios siguen siendo desconocidos. Por el contrario, la recuperación funcional tras la denervación depende del éxito de la reinervación. Aquí, demostramos que la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) por la liberación cuantal de acetilcolina (ACh) de las motoneuronas es suficiente para prevenir los cambios inducidos por la denervación. Mediante ensayos in vitro, la ACh y los análogos no hidrolizables de la ACh reprimieron la expresión de los hemicanales conexina43 y conexina45, que promueven la atrofia muscular. En estudios de co-cultivo, el knockout o knockdown de los hemicanales connexin43/45 aumentó la inervación de las fibras musculares por las neuronas ganglionares de la raíz dorsal. Nuestros resultados demuestran que la ACh liberada por las motoneuronas ejerce una función desconocida hasta ahora, independiente de la contracción de las miofibras. Los nAChR y los hemicanales de conexina son dianas moleculares potenciales para la intervención terapéutica en una variedad de condiciones patológicas con transmisión neuromuscular sináptica reducida.
